Inducción de apoptosis por la melatonina en tumores ESFT : vías de señalización intracelular

Abstract

La familia de los sarcomas de Ewing (ESFT), son un grupo de neoplasias de hueso y tejidos blandos, que presentan su pico de incidencia en la segunda decada de la vida. Este tipo de tumores se caracterizan por la presencia de una translocación cromosómica que produce una proteína quimérica, siendo predominante en este tipo de tumores la proteína de fusión EWS-FLI1. Esta proteína de fusión actúa como factor de transcripción aberrante, regulando la transcripción de genes directamente implicados en la oncogénesis. A pesar de los avances en la terapia del cáncer, la supervivencia a 5 años de los pacientes con sarcoma de Ewing es solo del 50 %, siendo aún más descorazonadora en aquellos que presentan metástasis. La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) es una indolamina endógena, clásicamente conocida como un agente cronobiótico. A parte de esta función, se le han atribuido otras acciones importantes como son su capacidad para actuar como agente antioxidante, citoprotector, inmunomodulador o antitumoral, en una gran cantidad de modelos tanto in vivo como in vitro. Su actividad antitummoral suele ser normalmente, de carácter antiproliferativo y muy excepcionalmente se he descrito un efecto citotóxico para esta indolamina. En el presente trabajo se describe el efecto citotóxico de la melatonina sobre células derivadas de tumores ESFT, induciendo un proceso apoptótico en seis líneas distintas de sarcoma de Ewing, con independencia de su origen primario. Este efecto se muestra claramente más potente en aquellas líneas celulares que presenta los tipos de proteína de fusión EWS-FLI1 menos comunes (tipo 2 y 3), y que se asocian con un peor pronóstico de la enfermedad. Durante el proceso de muerte celular desencadenado por el tratamiento con melatonina, se produce tanto la activación de la caspasa iniciadora caspasa-8 como de la caspasa efectora caspasa-3, así como de las vías de señalización del factor de transcripción NF-¿B y de las MAPKs ERK1/2 y JNK. También se observa un aumento en la expresión de la proteína proapoptótica Bcl-xS, la inactivación de la proteína GSK3ß y un aumento en dos fases de los oxidantes intracelulares. Estos datos, junto con el hecho de que no existen variaciones en la expresión de las principales proteínas de la familia del Bcl-2 (Bcl-2, Bcl-xL, Bax, Bak y Bid), sugieren que el efecto citotóxico de la melatonina esta mediado por la activación de la vía de señalización de los receptores de muerte o vía extrínseca de apoptosis. Finalmente, observamos que la melatonina es capaz de interaccionar de manera directa con la proteína quimérica EWS-FLI1, que dada la importancia de esta proteína para el mantenimiento de la homeostasis de las células de sarcoma de Ewing, puede ser la explicación al efecto apoptótico de la melatonina sobre este tipo de células.