Estudio de la acción antitumoral de diversos derivados de la mitracina

Abstract

El cáncer es una enfermedad neoplásica con transformación de células que proliferan de manera anormal e incontrolada. Para que se desarrolle un tumor debe producirse una modificación en una serie de procesos esenciales que Hanahan y Weinberg agrupan en procesos fundamentales: crecimiento incontrolado, evasión de la apoptosis, angiogénesis e invasión tisular y metástasis (Hanahan y Weinberg, 2011). Algunos de estos procesos son la base del tratamiento del cáncer. En esta tesis nos centramos DIG-MSK un quimioterápico natural producido por la empresa Entrechem y derivado de la Mitramicina A (MTA). RESULTADOS Los experimentos realizados a lo largo de la tesis se pueden agrupar en tres grandes bloques: estudio del mecanismo de acción del compuesto DIG-MSK, evaluación de su efecto sobre el ciclo celular y proliferación de las células tumorales y evaluación del efecto de DIG-MSK sobre la angiogénesis. Nos centramos además en líneas tumorales de cáncer de ovario, A2780, OVCAR-3 e IGROV-1, ya que la MTA es especialmente eficaz en este tipo tumoral (Albertini V. y cols, 2006). Nuestros resultados muestran que no existen diferencias en la captación entre este compuesto y la molécula originaria, donde si existen modificaciones es en el patrón de unión al ADN, presentando una unión más lábil. En cuanto a la regulación de factores de transcripción, los resultados nos muestran que DIG-MSK es al igual que la MTA un potente inhibidor de la transcripción mediada por Sp1 y de la expresión de Sp1. Además DIG-MSK es un inhibidor más potente que la MTA de la expresión de Sp3 y de la transcripción mediada por Sp3. El siguiente bloque de experimentos se centró en tratar de evaluar el efecto de DIG-MSK sobre el ciclo celular. Los resultados de este bloque de experimentos nos muestran que tanto MTA y DIG-MSK son muy eficaces inhibiendo la supervivencia de diferentes líneas tumorales, lo que realizan a dosis del orden nanomolar. Además son especialmente importantes sus efectos en líneas tumorales de ovario, sobre las que inhiben la proliferación celular e inducen apoptosis. Además en células sanas DIG-MSK resulta ser 4 veces menos tóxico que la MTA. También inhiben la progresión del ciclo celular en células tumorales de ovario, deteniéndolo en fase G1, lo cual se correlaciona con la inhibición de la expresión de CDK6 y CCND2. Los experimentos relacionados con la angiogénesis fueron realizados en las líneas endoteliales H-MEC-1 y HUVEC. Los resultados nos muestran que MTA y DIG-MSK inhiben la supervivencia y aumentan la apoptosis de las líneas endoteliales HUVEC y H-MEC-1, además inhiben la proliferación celular y detienen el ciclo celular en las líneas endoteliales en fase G1. El efecto más interesante de DIG-MSK se centra en su capacidad inhibitoria de la estabilización de nuevos vasos sanguíneos incluso a dosis no tóxicas, lo cual se correlaciona con la inhibición de la expresión tanto a nivel de gen, como de proteína de los receptores VEGFR1 y VEGFR2 que juegan un papel clave en este proceso de angiogénesis. CONCLUSIONES Concluimos por tanto que DIG-MSK es un fármaco muy prometedor, que mantiene y mejora las capacidades antitumorales de su molécula de origen la MTA, con capacidades citotóxicas y citostáticas. Es además un importante compuesto antiangiogénico con una toxicidad 4 veces menor que la MTA sobre células sanas.