Estudio de factores genéticos predictivos de la respuesta al tratamiento en pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C: influencia de los receptores KIR y PDCD1.

Abstract

La infección por el Virus de la Hepatitis C (VHC) afecta a más de 170 millones de personas en todo el mundo. Alrededor del 80% de los individuos con infección evolucionan a cronicidad, y entre el 10-20% de los pacientes desarrollan cirrosis. Una minoría progresará a hepatocarcinoma. Hasta el año 2011, el interferón alfa pegilado y la ribavirina constituyeron el único tratamiento frente al VHC. Dado que conlleva graves efectos secundarios, es necesario identificar aquellos pacientes con mayor capacidad de respuesta con el fin de reducir el período de tratamiento. Factores del huésped, como la edad o el índice de masa corporal, y factores virales, como el genotipo, influyen en la respuesta a este tratamiento. De estos factores, el más determinante es el polimorfismo rs12979860 de gen de la IL28B. Por otro lado la aparición de nuevos fármacos como el boceprevir y el telaprevir, implica que la elección de la opción terapéutica más adecuada se hace cada vez más compleja. Por todo esto nos planteamos buscar nuevos marcadores de respuesta que permitan realizar una selección adecuada del tratamiento clásico en cada caso concreto. Las células asesinas naturales (NK) juegan un papel clave en el control de la infección por VHC. La actividad de las células NK se determina por el equilibrio de receptores inhibidores y activadores. Los Killer Inmunoglobulin-like Receptors (KIR) son receptores expresados en las células NK y en algunas células T. Éstos receptores reconocen específicamente las moléculas de antígeno leucocitario humano (HLA) de clase I. La importancia de las células NK en la resolución de infecciones virales está claramente contrastada, y se ha observado en varios estudios que dicha capacidad está relacionada con los receptores KIR. En el análisis de un grupo de pacientes con enfermedad crónica por VHC, nuestros resultados demostraron que la frecuencia del alelo KIR2DL2 y del genotipo KIR2DL2/KIR2DL2 fueron significativamente mayores en aquellos con respuesta vírica no sostenida (NRVS). Por el contrario, las frecuencias de KIR2DL3 y el genotipo KIR2DL3/KIR2DL3 fueron significativamente superiores en los pacientes con respuesta vírica sostenida (RVS). Al realizar el análisis con sus ligandos encontramos que la frecuencia del genotipo KIR2DL2/KIR2DL2-HLA-C1C2 estaba incrementada en NRVS y la del genotipo KIR2DL3/KIR2DL3-HLA-C1C1 en el grupo de RVS, ambos de forma independiente del genotipo viral. El estudio de los alelos de KIR2DL2/3 mostró que KIR2DL2*001 es más frecuente en NRVS y KIR2DL3*001 en RVS. Con las frecuencias obtenidas de KIR, se asignaron 35 genotipos basándonos en estudios previos. El genotipo centromérico A/A fue más frecuente en RVS y el genotipo centromérico B/B resultó estar significativamente asociado a NRVS. El modelo de regresión lógica realizado mostró la importancia de los genes KIR en la predicción de la respuesta a Peg-IFN/RBV, ya que la inclusión de estos en el análisis mejoró de manera notoria el valor predictivo positivo asociado al polimorfismo rs12979860 de la IL28B. El establecimiento de la infección crónica por VHC está en parte asociado con la pérdida de funciones efectoras de linfocitos T citotóxicos (CTL) específicos del virus. Entre las responsables de esta pérdida está la molécula coestimuladora denominada programmed cell death-1 (PD-1). Algunos estudios indican el papel crítico de PD-1 en la respuesta inmune frente al VHC. De hecho, la expresión de PD-1 en CTL específicos disminuye en las personas que han resuelto la infección, pero sigue siendo alta en los pacientes con enfermedad crónica. Además, el nivel de expresión de PD-1 en linfocitos también se asocia con la respuesta a la terapia combinada. Realizamos un estudio genético de PDCD1, analizando diversos polimorfismos descritos en este gen. Nuestros resultados mostraron que el SNP PD-1.3/A se asoció significativamente con RVS en un análisis de regresión logística multivariante. Además, nos encontramos dentro de este estudio que el genotipo IL28B C/C fue el predictor más importante de respuesta al tratamiento, notablemente superior al genotipo viral. En pacientes IL28B C/C, la presencia adicional de PD-1.3/A mejoró la probabilidad de lograr una RVS. Por otra parte, cuando este análisis se realizó sólo con pacientes infectados por el genotipo 1 del VHC, el valor predictivo del genotipo IL28B C/C con PD-1.3/A fue notablemente mayor. En conclusión, el estudio de los receptores KIR y de los polimorfismos de PDCD1 aumentaron notablemente el valor predictivo de la respuesta al tratamiento del SNP rs12979860 de la IL28B. Todos ellos en conjunto podrían ser una herramienta útil, más relevante que el genotipo del VHC en algunos casos, en la práctica clínica.